Các nhà nghiên cứu của Đại học Stanford đã phát hiện ra một cách nhanh chóng và bền vững để sản xuất tổng hợp một hợp chất chống ung thư ngay trong phòng thí nghiệm. Tính sẵn có của hợp chất đã bị hạn chế vì nguồn tự nhiên duy nhất hiện được biết đến là một loài thực vật duy nhất chỉ mọc ở một khu vực rừng nhiệt đới nhỏ ở Đông Bắc Australia.

Hợp chất, được chỉ định là EBC-46 và có tên kỹ thuật là tigilanol tiglate, hoạt động bằng cách thúc đẩy phản ứng miễn dịch cục bộ chống lại các khối u. Phản ứng phá vỡ các mạch máu của khối u và cuối cùng giết chết các tế bào ung thư của nó. EBC-46 gần đây đã được đưa vào thử nghiệm lâm sàng ở người sau tỷ lệ thành công cực cao trong điều trị một loại ung thư ở động vật.

Tigilanol tiglate là một diterpenoid sản phẩm tự nhiên trong các thử nghiệm lâm sàng để điều trị nhiều loại ung thư.

Tuy nhiên, do cấu trúc phức tạp của nó, EBC-46 dường như không thể tiếp cận được bằng phương pháp tổng hợp, có nghĩa là dường như không có con đường hợp lý nào để sản xuất nó trên thực tế trong phòng thí nghiệm. Tuy nhiên, nhờ một quy trình thông minh, lần đầu tiên các nhà nghiên cứu Stanford đã chứng minh được cách biến đổi hóa học một nguyên liệu ban đầu dồi dào có nguồn gốc từ thực vật thành EBC-46.

Ngoài ra, quy trình này có thể tạo ra “chất tương tự” EBC-46 – những hợp chất tương tự về mặt hóa học, nhưng có thể chứng minh hiệu quả thậm chí còn hiệu quả hơn và có khả năng điều trị một loạt các bệnh nghiêm trọng khác một cách đáng ngạc nhiên. Những bệnh này, bao gồm AIDS, bệnh đa xơ cứng và bệnh Alzheimer, tất cả đều có chung con đường sinh học bị tác động bởi mục tiêu của EBC-46, một loại enzyme chủ chốt có tên là protein kinase C, hay PKC.

Ông Paul Wender, Giáo sư Francis W. Bergstrom tại Trường Khoa học và Nhân văn cho biết: “Chúng tôi rất vui mừng được báo cáo quá trình tổng hợp có thể mở rộng đầu tiên của EBC-46”.

Mặt khác, tiêm trực tiếp liều EBC-46 nhỏ hơn nhiều vào một số khối u rắn sẽ điều chỉnh tín hiệu tế bào của PKC. Cụ thể, EBC-46 được đề xuất để kích hoạt một số dạng PKC nhất định, từ đó ảnh hưởng đến hoạt động của các loại protein khác nhau trong tế bào ung thư, thu hút phản ứng miễn dịch của cơ thể vật chủ.

Kết quả là tình trạng viêm làm cho mạch máu của khối u hoặc mạch máu bị rò rỉ và sự xuất huyết này làm cho sự phát triển của khối u chết đi. Trong trường hợp các khối u ác tính bên ngoài, ở da, các khối u đóng vảy và rơi ra, và các cách cung cấp EBC-46 cho các khối u bên trong đang được nghiên cứu.

Vào năm 2020, cả Cơ quan Dược phẩm Châu Âu và Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ đã phê duyệt một loại thuốc dựa trên EBC-46, được bán dưới tên thương hiệu Stelfonta, để điều trị ung thư tế bào mast, khối u da phổ biến nhất ở động vật.

Một nghiên cứu cho thấy tỷ lệ khỏi bệnh là 75% sau một lần tiêm và tỷ lệ 88% sau liều thứ hai. Kể từ đó, các thử nghiệm lâm sàng đã bắt đầu đối với ung thư da, đầu và cổ và mô mềm ở người.

Nghiên cứu sinh Edward Njoo, David Fanelli, Zach Gentry, và Owen McAteer. Các nhà nghiên cứu này đã tổng hợp được hợp chất chống ung thư EBC-46.

Các nhà nghiên cứu nhận ra rằng một điểm khởi đầu tốt để tạo ra EBC-46 là phorbol hợp chất có nguồn gốc từ thực vật. Hơn 7.000 loài thực vật sản xuất các chất dẫn xuất phorbol trên toàn thế giới và các hạt giàu chất phorbol không đắt về mặt thương mại. Các nhà nghiên cứu đã chọn Croton tiglium, thường được gọi là croton thanh lọc, một loại thảo mộc được sử dụng trong y học cổ truyền Trung Quốc.

Bước đầu tiên trong việc chuẩn bị EBC-46, Wender giải thích, phù hợp với trải nghiệm hàng ngày. 

Sau khi xử lý dầu để tạo ra phorbol, các nhà nghiên cứu sau đó phải tìm ra cách vượt qua thách thức không thể vượt qua trước đó là trang trí một phần của phân tử, được gọi là vòng B, với các nguyên tử oxy được đặt cẩn thận. Điều này là cần thiết để cho phép EBC-46 tương tác với PKC và sửa đổi hoạt động của enzym trong tế bào.

Để hướng dẫn các nghiên cứu hóa học và sinh học của họ, các nhà nghiên cứu đã dựa vào thiết bị tại Dịch vụ kính hiển vi khoa học thần kinh Stanford, Tài nguyên chia sẻ khối phổ/khối lượng protein của Viện Ung thư Stanford và cụm Sherlock Stanford để lập mô hình máy tính.

Với hướng dẫn này, nhóm nghiên cứu đã thành công trong việc bổ sung thêm các nguyên tử oxy vào vòng B của phorbol, đầu tiên thông qua cái gọi là phản ứng ene (phát âm là “een”) được tiến hành trong điều kiện dòng chảy, trong đó các chất phản ứng trộn lẫn với nhau khi chúng chạy qua ống. Sau đó, nhóm nghiên cứu đưa vào các nhóm vòng B khác theo cách có kiểm soát từng bước để thu được sự sắp xếp không gian mong muốn của các nguyên tử. Tổng cộng, chỉ cần bốn đến sáu bước để có được các chất tương tự của EBC-46 và hàng tá bước để đạt được chính EBC-46.