Mọi sự thật kinh hoàng đến quá nhanh đối với cả người chơi lẫn Joel – nhân vật chính trong game. Cách tiếp cận với người chơi quá đỗi quen thuộc – một cơn đại dịch bùng phát khiến con người, vốn là giống loài đang thống trị thế giới bỗng nhiên trở nên điên cuồng và khát máu. Sự biến dạng về diện mạo cũng chưa là gì so với việc bản chất người hoàn toàn biến mất. Chỉ còn là những phần “con” ghê tởm và cũng chẳng còn ý thức gì của loài người.

Trong hoàn cảnh đó, sự sinh tồn và sống sót là điều quý giá nhất chứ không phải thứ phú phiếm xa hoa nào khác. Ấy nhưng, cái quyền tưởng chừng như đơn giản nhất ấy của con người cũng chẳng thể nào tồn tại một cách đúng nghĩa dưới sự đe dọa của đại dịch và… đương nhiên là cả những con người nhỏ nhoi còn sống sót.

Joel buộc lòng phải cùng với con gái của mình chạy trốn, việc duy nhất của anh lúc này là đảm bảo cho con gái mình được an toàn. Tình phụ tử lúc này trở nên thiêng liêng hơn bất kỳ giá trị nào khác. Thế nhưng, mong ước ấy cũng chẳng thể tạo dựng được khi người thân duy nhất của anh bị những phát đạn lạnh lẽo cướp đi một cách đau đớn. Điều đáng buồn là khi những giống loài kì dị kia chưa tạo được sự đe dọa nào đáng kể thì chính những phần tử còn sống sót trên Trái Đất đã tự kết liễu đồng loại của mình.

Bỗng dưng, người chơi cảm thấy hai thái cực mâu thuẫn khi một bên vẫn còn đó tình phụ tử thiêng liêng, nhưng một bên lại là sự đấu tranh sinh tồn khốc liệt, nơi con người sẵn sàng giết chết lẫn nhau chỉ để được sống hoặc đảm bảo là mình còn sống. Đối thủ lúc này của người chơi chẳng những là zombie khát máu mà còn là một thế lực khủng khiếp hơn và cũng tàn nhẫn không kém – con người.

Joel mất đi đứa con gái mà mình yêu thương nhất, anh đau đớn, dằn vặt và ám ảnh. Và thế giới cũng suy tàn cũng nhanh chẳng kém so với biến cố mà Joel gặp phải. Người chơi chẳng mấy khó khăn để nhận ra rằng, những nền văn minh vĩ đại của con người bỗng chốc biến thành những bãi đất hoang chẳng còn sự sống. Những tòa nhà cao ốc trọc trời cũng chỉ để chứa chấp những giống loài kinh tởm kia. Loài người lúc đó co cụm lại với nhau thành những cộng đồng nhỏ dưới sự thống trị quân phiệt, nơi mà không tồn tại sự dân chủ và quyền bình đẳng. Thế giới bỗng nhiên trở về thời kỳ man dại như nó vốn thế.

Tất nhiên ông trời chẳng cướp đi của ai tất cả, và Joel – nhân vật bi kịch nhưng cũng may mắn được sống sót trong game gặp được Ellie. Đến đây, người chơi sẽ vẫn nhận thấy sự quen thuộc trong cách xây dựng cốt truyện của Naughty Dog khi Ellie là nhân vật duy nhất miễn dịch với thảm họa đang lan tràn một cách khủng khiếp kia. Cô gái nhỏ bỗng nhiên trở thành niềm hy vọng le lói với kỳ vọng có thể giúp loài người trở lại nền văn minh đã từng sụp đổ.

Joel đương nhiên phải đưa Ellie tới nơi mà cần phải tới, nơi có thể biến cô trở thành phương thuốc hoặc chí ít là một loại vắc xin nào đó. Nhưng để làm được điều đó, cả hai cần phải vượt qua hai thử thách kinh hoàng khi một bên là giống loài khát máu, một bên là đồng loại máu lạnh.

Lúc này, khi mà Joel bị cướp đi mọi thứ thì cũng là lúc anh nhận ra tình cảm giữa anh và cô bé Ellie, vốn chỉ là sự cộng sinh nhưng dần trở nên cao thượng và thiêng liêng như tình cảm cha con mà tưởng chừng anh sẽ mất đi mãi mãi. Nếu Joel đảm bảo cho Ellie sự sống về thể xác thì Ellie bù đắp cho Joel bằng tình yêu thương tinh thần, thứ xa xỉ trong một thế giới hậu tận thế.

Cứ như thế, cả hai cùng vượt qua mọi thử thách. Đã có lúc tưởng chừng như mọi thứ đều sụp đổ khi mục đích tối thượng ban đầu không thể thực hiện. Mọi hy vọng cứu vãn một giống loài trên bờ tuyệt chủng trở thành vô vọng. Nhưng lúc này, người chơi mới thực sự nhận ra rằng, trong cái thế giới đầy rẫy hiểm nguy ấy thì những tình yêu thương giản dị mới trở thành thứ trân quý nhất. Và Joel chẳng cần đưa Ellie tới một nơi nào đó cả, vì đối với anh lúc này, chỉ cần ở bên đứa “con gái” này cũng đủ khiến cuộc sống trở nên yên bình mà vốn dĩ nó sẽ chẳng bao giờ được như thế.